יש עדויות שבימי הביניים המוסתערבים, יהודי הארץ דוברי הערבית שחיו בארץ ישראל ובשכנותיה, הם שעסקו בייצור הגבינה. מרדכי נרקיס פרסם חותם של גבינה ממצרים מהתקופה הפאטימית (מאות 10–11), שעליו כתובת בעברית־ערבית: "ברכה (אברהים בן אסחאק אלקאבסי)" (חותם לפת ולגבינה של ישראל, ידיעות החברה העברית לחקירת א"י ועתיקותיה, א/ד, תש"ו, עמ' 72). החותם הוא עדות לקיומו של פיקוח הלכתי יהודי על ייצור גבינה. וכדברי רב האי גאון, בן המאה ה־11: "ישראל, שהיה דר בכפר, שיגר על ידי גוי אחד גבינה ושיגר עמו כתב, ובכל גבינה וגבינה חותם בכתב עברי: ברכה"  (ר' מילר, מפתח לתשובות הגאונים, עמ' 266). כך נהגו גם בארץ ישראל.

המוסתערבים הקפידו על שמירת ההלכה שלפיה כשרותו של החלב תלויה בכך שיהודי יפקח על חליבת החלב. על יהודי ארץ ישראל הטילה ההלכה מגבלה נוספת (בבא קמא, עט, ב): "אין מגדלין בהמה דקה (עיזים וכבשים) בא"י אבל מגדלין בסוריא ובמדברות של ארץ ישראל". ב"מדברות" כוונתם לאזורים שמחוץ ליישוב, שאינם שטחי החקלאות.

בשל ההגבלות ההלכתיות, פנו היהודים אל בעלי העדרים בכפרי הערבים ובמאהלי הבדווים וערכו עימם חוזה: היהודי שילם על החלב העתידי, ובהגיע האביב הלך לכפר ושהה בו שבועות ארוכים, שבהם פיקח על החליבה ועל גיבון הגבינה וכשהחלו הגבינות להתייבש, חתם אותם בחותם מיוחד. אם יצא לזמן קצר וחזר, יחשוש שמא בהיעדרו החתים הגוי גבינות שהיהודי לא ראה בחליבת העיזים, וחשש שמא ערבב הגוי חלב בהמה לא כשרה בחלב ממנו נעשות הגבינות. תשובתו ההלכתית של ר' יוסף מטראני מחכמי צפת במאה ה-16: ר"י התירה לאכול גבינה החתומה בחותם היהודי שפיקח, אם נעדר לזמן קצר. השהות הארוכה בכפר נועדה להבשיל את הגבינה באמצעות ייבוש והמלחה כדי שלא תתקלקל כשיובילו אותה בדרכים במשך ימים ארוכים על גבי פרדות וחמורים. שיתוף הפעולה בין הגבנים היהודים לבעלי העדרים הערבים נשמר עד סוף תקופת המנדט.

בתקופת השלטון הממלוכי הייתה צפת בירת מחוז גדול בשם "ממלכת ספד (צ'פד)". שמס אל־דין אל־עות'מאני, שופט צפת במאה ה־14, מזכיר בספרו "ת'אריח ספד" (תולדות צפת) ייצור גבינה. בשיר על צפת מתחרים ביניהם קטגור וסניגור: "למה לא הזכרת את מוצריה, שכולם מודים בהם ושיצאו להם מוניטין, ושמוציאים אותם אל מדינות הים ומגישים אותם אל מלכי העולם? למה לא הזכרת את התאנה המרונית, ואת הגבינה העת'רונית" (חיים בלנק, "תאור ערבי של מחוז צפת במאה ה־14", טבע וארץ, ב' [8] 1960, עמ' 363).  בסוף שנת רנ"ו (1495), בשלהי התקופה הממלוכית, ביקר בצפת תלמידו של רבי עובדיה מברטנורא, וכך תיאר אותה: "סאפיטה היא בנויה בשפוע ההר, ועיר גדולה היא, והבתים קטנים ובזוים הם […] מכל מקום הארץ טובה ובריאה, והמים טובים בתכלית […] וקהל קדוש הם, כמו שלש מאות בעלי בתים, ורוב היהודים עושים חנויות מבשמים וגבינה ושמן ומיני קטניות ופירות" (אגרת תלמיד ר' עובדיה מברטנורא מירושלים סוף 1495, א' יערי, אגרות ארץ ישראל,  תש"ג, עמ' 151). אל "השוק של יום שישי", שפעל בצפת עד שנת 1948, נהרו אז מכל כפרי הגליל, מסוריה ומדרום הלבנון, מי כדי לקנות גבינה ומי כדי למכור גבינה ומוצרים אחרים.

בשנת 1517 כבשו העות'מאנים את ארץ ישראל ופתחו את שעריה למגורשי ספרד. רבים עלו לצפת. גלי העלייה התכופים שינו כליל את הרכב האוכלוסייה היהודית בעיר המתפתחת. ידועה תעשיית אריגי הצמר המפוארת שכלכלה משפחות רבות, אך לצידה התקיימו תעשיות נוספות, כמו תעשיית יין, תעשיית דבש ותעשיית גבינות. בשנת רפ"ב (1521) ביקר בצפת רבי משה באסולה, מחכמי ונציה, ומצא בה 300 בעלי בתים יהודים: "גם יש הרבה יהודים מחזרים תדיר בכפרים למכור מרצריאה  (סדקית)  ומיני רוכלים, וממלאים בתיהם כל טוב […] גם יש יהודים מוכרים פרות וירקות, שמן וגבינה, ועניינים אחרים בשוק" (מסע ר' משה באסולה רפ"א-רפ"ג [1521-1523], א' יערי, מסעות ארץ ישראל, עמ' 125–165).

עקב מחלוקות הלכתיות בין הספרדים למוסתערבים, שהובאו בפני בית הדין הרבני בצפת  במאה ה־16, הודק הפיקוח על תעשיית הגבינה באמצעות פקחים. לעיתים התגלעו מחלוקות בין יצרני הגבינה ולקוחותיהם והמחלוקות התבררו אצל חכמי צפת ונזכרות בספרי השאלות והתשובות שלהם.